สาเหตุของเด็กกลุ่มอาการดาวน์มี 3 สาเหตุ
Trisomy 21 อย่างที่ได้บอกไว้ว่า ทารกกลุ่มอาการดาวน์ จะมีโครโมโซมเกินมาหนึ่งแท่ง ซึ่งคนเราจะมีโครโมโซมจำนวน 46 แท่ง หรือ 23 คู่ แต่ทารกกลุ่มอาการดาวน์มีโครโมโซมเกินมาหนึ่งแท่ง คือ โครโมโซมคู่ที่ 21 มี 3 แท่ง แทนที่จะมี 2 แท่ง เกิดจากการแบ่งตัวของโครโมโซมในเซลล์ไข่ของแม่ช่วงที่มีการปฏิสนธิมีความผิดปกติ มักเกิดกับแม่อายุมาก
Translocation โครโมโซมย้ายไปอยู่ผิดที่ เช่น โครโมโซมคู่ที่ 14 มายึดติดกับคู่ที่ 21 เป็นต้น
Mosaicism มีโครโมโซมทั้ง 46 และ 47แท่งในคน ๆ เดียวกันพบได้เพียงร้อยละ 1
เด็กดาวน์มักเกิดจากพ่อแม่ที่ปกติ แต่อายุแม่ที่มากขึ้นนั้น ไปเพิ่มโอกาสเสี่ยงที่ลูกจะเป็น Down’s syndrome โดยเฉพาะแม่ท้องที่มีอายุ 35 ปีขึ้นไป จึงควรได้รับการตรวจคัดกรองดาวน์ซินโดรม เพื่อเตรียมตัวและวางแผนการดูแลลูกอย่างเหมาะสม